François d’Angoulême n’était pas destiné à devenir roi de France. Quand Charles VIII meurt subitement en 1498, Louis, duc d’Orléans, de la branche cadette de la maison de Valois, devient le roi Louis XII ; son plus proche parent mâle et héritier présomptif est François d’Angoulême, âgé de quatre ans.
Dès 1498, Louis XII répudie sa première épouse Jeanne de France. Son remariage avec Anne de Bretagne, qui connaît pourtant huit grossesses, ne lui donne toutefois pas d’héritier mâle survivant, mais deux filles, Claude et Renée.
Dès 1501, Louis XII décide en secret de marier sa fille Claude à François, contre l’avis d’Anne de Bretagne qui projette de l’unir à Charles de Habsbourg.